Caso n. 37: Clexane e Inhixa

Come preannunciato, oggi ha inizio la pubblicazione con cadenza settimanale [verosimilmente ogni mercoledì] delle risposte di Nemo ai vostri quesiti.

Clexane e Inhixa: stesso principio attivo, posso dispensare uno per l’altro?

Disclaimer ai sensi dell’AI ACT [Reg. UE 2024/1689]: le note che seguono – aventi finalità meramente informative – sono integralmente generate dal sistema AI NEMO e come tali possono essere inficiate da “allucinazioni”, dunque non vanno in ogni caso recepite come consigli e/o verità inconfutabili

  • Data simulazione: 2026-05-26
  • Cliente fittizio: uomo, 67 anni, ~67 kg, dimesso una settimana fa con diagnosi di TVP iliaco-femorale dell’arto inferiore destro insorta dopo prolungata immobilizzazione per frattura tibiale gestita con tutore
  • Terapia in corso: enoxaparina sodica in trattamento di mantenimento della TVP dopo fase iniziale somministrata in ospedale; durata prevista 3-6 mesi secondo linee guida ESC 2017 / 2024 sulla TEV
  • Richiesta: lo specialista internista ha prescritto in ricetta DEM “Clexane T 10.000 UI/1 ml siringhe preriempite, 1 SC die” (dose ~150 UI/kg/die, monosomministrazione di mantenimento per ~67 kg). In farmacia sono disponibili sia l’originator Clexane T (AIC 029111109, Sanofi Srl, P.U. 83,34 €) sia il biosimilare Inhixa (AIC 045104104, Techdow Pharma Italy Srl, P.U. 69,06 €), entrambi 10 siringhe SC 10.000 UI/1 ml. Il paziente, con tono operativo non polemico: “scusi, l’altra farmacia mi aveva detto che e’ uguale, posso prendere quello che costa meno?”

Abstract. Uomo di 67 anni in trattamento di mantenimento per TVP iliaco-femorale post-immobilizzazione, prescrizione DEM di Clexane T 10.000 UI/1 ml (enoxaparina sodica, ~150 UI/kg/die monosomministrazione) per i prossimi mesi. In farmacia disponibili sia l’originator Clexane T (AIC 029111109, Sanofi Srl, autorizzazione nazionale, P.U. 83,34 €) sia il biosimilare Inhixa (AIC 045104104, Techdow, autorizzazione EMA centralizzata EU/1/16/1132/010, P.U. 69,06 €), entrambi 10 siringhe SC 10.000 UI/1 ml – stesso dosaggio e forma farmaceutica. Il paziente chiede di “prendere quello che costa meno”. Risposta sintetica: il farmacista non puo’ sostituire. L’enoxaparina e’ un farmaco biologico (eparina a basso peso molecolare di origine biotecnologica) e per i biologici/biosimilari non si applica la sostituibilita’ automatica prevista per gli equivalenti chimici dall’art. 7 L. 405/2001. La cornice normativa portante e’ la L. 232/2016 art. 1 c. 407 (Bilancio 2017), che riformula l’art. 15 c. 11-quater del DL 95/2012 conv. L. 135/2012 (Spending Review): la scelta tra originator e biosimilare e’ prerogativa del medico prescrittore, non del farmacista. Posizione ribadita dal Secondo Position Paper AIFA sui biosimilari (27/03/2018). Se l’esatta specialita’ prescritta non e’ disponibile, si contatta il prescrittore per concordare la sostituzione (atto medico). Verdetto operativo: dispensare Clexane T 10.000 UI/1 ml come da prescrizione (AIC 029111109); spiegare al paziente che la convenienza non e’ criterio applicabile ai biologici, che il P.U. e’ rimborsato dal SSN in classe A esente e quindi la differenza di 14,28 € rispetto a Inhixa pesa sul SSN, non sulla sua tasca, e che la continuita’ di marca per tutto il ciclo terapeutico ha anche un razionale clinico (immunogenicita’, tracciabilita’ di farmacovigilanza, riconoscibilita’ al follow-up). Annotare nel gestionale il prodotto dispensato (AIC 029111109).

1. Interazione al banco

Paziente: Buongiorno. Vede, una settimana fa sono uscito dall’ospedale con una trombosi venosa profonda – mi e’ venuta dopo che mi hanno tenuto fermo per la frattura della tibia. Adesso mi devo fare le punture nella pancia per i prossimi mesi. Lo specialista mi ha scritto Clexane, ma una mia conoscente mi ha detto che c’e’ un Inhixa che e’ la stessa cosa e costa meno. Posso prendere quello?

Nemo: Buongiorno, mi accomodi pure. Le rispondo subito, ma le do anche il “perche'”, perche’ la domanda e’ tipica e merita una risposta seria, non un “no” tirato al volo. Allora: non posso fargliela io questa sostituzione. La spiego in tre passaggi.

Paziente: Prego.

Nemo: Primo passaggio: cosa sono Clexane e Inhixa. Sono entrambi enoxaparina sodica – la stessa molecola, un’eparina a basso peso molecolare per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi come il suo. Clexane e’ l’originator, prodotto da Sanofi; Inhixa e’ un biosimilare, prodotto da una ditta diversa, autorizzato dopo aver dimostrato all’EMA che funziona in modo equivalente. Sul lato clinico EMA li considera intercambiabili nella pratica medica: stessa efficacia, stessa sicurezza. Quindi la “stessa cosa” in senso clinico, sostanzialmente si.

Paziente: E allora qual e’ il problema?

Nemo: Il problema e’ che le eparine, come tutti i farmaci biologici, hanno una particolarita’ rispetto al paracetamolo o all’ibuprofene. Non sono molecole chimiche semplici sintetizzate al banco di laboratorio: sono ricavate da processi biotecnologici – l’eparina dalla mucosa intestinale suina – e ogni produttore segue il proprio processo. Anche se l’EMA garantisce che il prodotto finito e’ equivalente, i due prodotti non sono identici al livello molecolare fine. Per i farmaci chimici come il paracetamolo, la legge consente la sostituzione automatica in farmacia tra branded e equivalente: e’ l’art. 7 della Legge 405/2001. Per i biologici e i biosimilari, quella norma non si applica.

Paziente: Quindi il farmacista non puo’ decidere da solo

Nemo: Esatto. La cornice e’ esplicita – Legge di Bilancio 2017, articolo 1 comma 407 – che ha riscritto l’articolo 15 comma 11-quater del decreto Spending Review del 2012. Il principio: la scelta tra originator e biosimilare e’ del medico prescrittore. Lo specialista ha scritto Clexane, e io dispenso Clexane. AIFA ha ribadito la posizione nel Secondo Position Paper sui biosimilari del 27 marzo 2018: la scelta e’ decisione clinica, non commerciale, non farmaceutica.

Paziente: E se le dicessi che allo specialista non importa, che il Clexane gliel’ha scritto un po’ per abitudine?

Nemo: Allora cambia la procedura. Se vuole prendere Inhixa, e’ una decisione che deve passare dal medico – nel suo caso lo specialista ortopedico o il medico di base, secondo chi le seguira’ il post-operatorio. Una telefonata, oppure le rifa’ la ricetta scrivendo Inhixa. A quel punto io dispenso senza problemi. Non e’ burocrazia inutile: il responsabile clinico della sua terapia deve sapere cosa sta prendendo.

Paziente: E sul costo?

Nemo: Per la sua tasca, in questo caso, non cambia praticamente nulla. L’enoxaparina nella sua indicazione – trattamento della trombosi venosa profonda – e’ rimborsata in classe A esente per patologia dal Servizio Sanitario Nazionale, lei paga al massimo il ticket regionale se previsto. La differenza di prezzo al pubblico – 83,34 euro per la confezione di Clexane T contro 69,06 di Inhixa – la incassa o paga il SSN, non lei. Da quando i biosimilari di enoxaparina sono entrati in commercio in Italia, il SSN ha avuto un risparmio importante – ma e’ un risparmio sistemico, non personale per chi paga il ticket.

Paziente: Ah. Allora la conoscente mi ha detto una mezza-verita’.

Nemo: Mezza era giusta – i due farmaci sono clinicamente equivalenti, e’ vero. L’altra mezza no – la scelta non e’ del farmacista, e a lei in tasca cambia il ticket, non il prezzo intero. C’e’ anche un terzo aspetto, se le interessa.

Paziente: Mi dica.

Nemo: All’interno di un singolo ciclo terapeutico – i suoi prossimi mesi di trattamento, fino a quando lo specialista decidera’ di sospendere – la continuita’ di marca ha un razionale clinico. Se di mese in mese uno alterna Clexane, poi Inhixa, poi di nuovo Clexane, e domani si manifesta una reazione cutanea o un altro evento avverso, capire a quale prodotto e’ riferibile diventa piu’ difficile. Non e’ un problema frequente, e di solito non succede nulla, ma la farmacovigilanza sui biologici e’ piu’ sensibile alla tracciabilita’ di lotto e di marca rispetto ai farmaci chimici. Anche se lo specialista oggi le dicesse “fai quello che vuole”, io le suggerirei comunque di restare su una sola specialita’ per tutto il ciclo.

Paziente: Capito. Allora prendo il Clexane.

Nemo: Ottima decisione. Le preparo le siringhe. Se ha bisogno della tecnica di iniezione, le faccio vedere il pizzicotto cutaneo sulla pancia, alternando lato destro e sinistro ogni giorno. La cosa importante: rispetti la dose una al giorno alla stessa ora, e non si interrompa per nessun motivo senza prima sentire lo specialista – la durata complessiva del trattamento la decide lui in base alle linee guida e all’evoluzione della trombosi. Per la prossima ricetta, si ricordi: stesso prodotto, Clexane T 10.000 UI.

Paziente: Grazie, dottore. Per la prossima volta lo so.

 

2. Approfondimento didattico

Farmacologia

  • Enoxaparina sodica: eparina a basso peso molecolare (LMWH) ottenuta per depolimerizzazione controllata dell’eparina non frazionata di origine biotecnologica (mucosa intestinale suina). Peso molecolare medio ~4500 Da; rapporto attivita’ anti-Xa / anti-IIa ~3,6:1, contro ~1:1 dell’eparina non frazionata. Vantaggi clinici rispetto all’ENF: biodisponibilita’ SC elevata (~92%), emivita ~4,5-7 h (vs ~1,5 h ENF), risposta dose-effetto piu’ prevedibile, minor rischio di trombocitopenia da eparina di tipo II (HIT), assenza di necessita’ di monitoraggio routinario di aPTT.
  • Indicazioni autorizzate per Clexane e Inhixa (RCP Sanofi e Techdow): profilassi TVP in chirurgia ortopedica maggiore (28-35 giorni a seconda dell’intervento), profilassi TVP nel paziente medico ad alto rischio, trattamento della TVP/EP, sindromi coronariche acute (STEMI, NSTEMI), profilassi della trombosi sulla circolazione extracorporea (emodialisi).
  • Biosimilare ≠ generico chimico: per un generico chimico la legge ammette la sostituibilita’ automatica in farmacia (art. 7 L. 405/2001) perche’ la molecola e’ identica al 100% e l’EMA/AIFA verifica solo la bioequivalenza farmacocinetica. Per un biosimilare la molecola e’ simile ma non identica al livello fine (microeterogeneita’ di glicosilazione, conformazioni, impurita’ di processo): la valutazione regolatoria EMA include studi di comparabilita’ di qualita’, sicurezza ed efficacia con uno studio clinico head-to-head sull’indicazione sensibile. La conclusione “equivalente nella pratica clinica” non implica “intercambiabile dal farmacista”.
  • Immunogenicita’: i farmaci biologici possono indurre anticorpi anti-farmaco (ADA – Anti-Drug Antibodies) con perdita di efficacia o reazioni allergiche. Il rischio di switch ripetuti fra prodotti diversi nel singolo paziente, anche se basso per le eparine, e’ uno degli argomenti tecnici per cui il farmacista non e’ autorizzato a sostituire.
  • HIT (heparin-induced thrombocytopenia) tipo II: complicanza immuno-mediata rara ma grave; il monitoraggio di piastrine nei primi 5-14 gg di terapia e’ raccomandato secondo RCP. La continuita’ di marca facilita l’attribuzione di un eventuale crollo piastrinico.

Normativa

  • Cornice della sostituibilita’ biologico/biosimilare in Italia:
  • 232/2016 art. 1 c. 407 (Legge di Bilancio 2017): riformula l’art. 15 c. 11-quater del DL 95/2012 (Spending Review, conv. L. 135/2012). Principio cardine: l’esistenza di un rapporto di biosimilarita’ tra un biosimilare e il suo originator e’ valutata da EMA, e l’eventuale sostituibilita’ nel paziente e’ una decisione clinica affidata al medico prescrittore, non un atto automatico del farmacista.
  • Secondo Position Paper AIFA sui medicinali biosimilari (27 marzo 2018): “La scelta di trattamento con un medicinale biologico di riferimento o con un biosimilare rimane una decisione clinica affidata al medico prescrittore”. La posizione e’ coerente con la prima edizione del Position Paper (2013).
  • Esclusione esplicita dalla sostituibilita’ automatica art. 7 L. 405/2001: la norma sull’equivalenza terapeutica e sostituibilita’ farmacista non si applica ai biologici. Il farmacista che sostituisse di propria iniziativa biologico ↔ biosimilare esorbiterebbe dal proprio perimetro normativo.
  • Procedura corretta in caso di indisponibilita’: se la specialita’ prescritta non e’ disponibile in farmacia e il paziente non puo’ o non vuole attendere il rifornimento (24-48 h tipicamente), il farmacista contatta il medico prescrittore per concordare la sostituzione con il biosimilare. La sostituzione diventa atto medico (nuova ricetta indicante il biosimilare, o annotazione in cartella). Solo a quel punto il farmacista dispensa il biosimilare.
  • Gare regionali e ambito SSN: per le forniture aggiudicate tramite gare regionali (es. canale ospedaliero), il medico in ambito SSN puo’ prescrivere il principio attivo demandando alla farmacia di reparto/territoriale la dispensazione del prodotto aggiudicatario, secondo le determine regionali applicative della L. 232/2016. Al banco territoriale, fuori da accordi di prescrizione per DCI specifici, la regola del medico prescrittore individuale resta integra.
  • Regime di fornitura enoxaparina (D.Lgs. 219/2006 artt. 87-94): RR – Ricetta Ripetibile ai sensi dell’art. 88 D.Lgs. 219/2006 (validita’ 6 mesi, max 10 dispensazioni); classe A concedibile esente nelle indicazioni autorizzate. Possibile dispensazione in DPC (Distribuzione Per Conto) con annotazione “DP” sulla ricetta secondo accordi regionali. Indicazioni PHT per le dosi 2000 UI e 4000 UI: “profilassi TVP e continuazione della terapia iniziata in ospedale dopo intervento ortopedico maggiore o chirurgia generale maggiore”.
  • Note AIFA: non sono in vigore Note AIFA specifiche per l’enoxaparina; la rimborsabilita’ segue la scheda tecnica e l’indicazione prescritta.
  • AIC citati (verificati su Farmadati Gallery, 2° audit del 2026-05-26):
  • Clexane T*10SIR 10000UI 1ML – AIC 029111109 (10 siringhe SC 10.000 UI/1 ml). Titolare: Sanofi Srl (dal 14/01/2021; precedentemente Sanofi-Aventis). Autorizzazione NAZIONALE dal 26/02/2009. Classe A concedibile esente, RR – Ricetta Ripetibile 10 volte in 6 mesi art. 88 D.Lgs. 219/06, in PHT (SI), Legge 648/96 (SI), nessun Piano Terapeutico ne’ Scheda di prescrizione AIFA. Prezzo al pubblico IVA inclusa 83,34 € dal 03/01/2024 (precedente 89,73 €), tipo prezzo “CONTRATTATO AIFA”. Prezzo ex factory 50,49 €. Aliquota IVA 10%.
  • INHIXA*10SIR 10000UI 1ML – AIC 045104104 (10 siringhe SC 10.000 UI/1 ml; standard term: 100 mg). Titolare AIC estero: Techdow Pharma Netherlands BV (dal 10/02/2020); rappresentante unico Italia Techdow Pharma Italy Srl (dal 30/11/2017). Autorizzazione CENTRALIZZATA EMA, codice EU/1/16/1132/010 (linea EU/1/16/1132 autorizzata in EMA il 15/09/2016; AIC italiano 01/09/2017). Classe A concedibile esente (dal 29/11/2017), RR – Ricetta Ripetibile 10 volte in 6 mesi art. 88 D.Lgs. 219/06, in PHT (SI), Legge 648/96 (SI). Prezzo al pubblico IVA inclusa 69,06 € dal 27/07/2022. Prezzo ex factory 41,84 €. Aliquota IVA 10%. Risparmio sistemico rispetto a Clexane T: ~14,28 €/confezione al pubblico, ~8,65 €/confezione ex-factory (per le siringhe di pari dosaggio in commercio al banco).

Etica e deontologia

  • Limite del ruolo farmaceutico: il farmacista che rispetta la prescrizione del biologico senza sostituire, anche se sa che il biosimilare sarebbe clinicamente equivalente, non e’ rigido – e’ nel suo perimetro. La sostituzione biologico/biosimilare e’ decisione clinica; il farmacista che la prendesse di sua iniziativa esorbiterebbe dalla propria competenza, anche se la decisione fosse “giusta” sul piano scientifico. Codice Deontologico FOFI artt. 2, 6, 8 (rispetto delle competenze, informazione corretta, rapporti con altri professionisti).
  • Comunicazione al paziente: la spiegazione del perche’ non si possa sostituire e’ un servizio. “Non posso” senza spiegazione e’ burocratico; “non posso e le dico anche perche’, le do gli strumenti per discuterne con lo specialista la prossima volta” trasforma un no in atto educativo. Il paziente esce con piu’ competenza sanitaria di quanta ne abbia portata in farmacia.
  • Rapporto col prescrittore: il farmacista che, di fronte a un’indisponibilita’ della specialita’ prescritta, contatta lo specialista per concordare la sostituzione svolge un atto di rete clinica che e’ parte integrante del lavoro di farmacia. Non e’ tempo perso: e’ tempo investito nella sicurezza del paziente.
  • Pseudo-risparmio: la comunicazione di un farmacista accorto puo’ anticipare il dubbio “ma se prendo l’altro risparmio”. Il razionale del biosimilare e’ di risparmio sistemico per il SSN, non personale per il paziente che paga il ticket. Trasferire questo concetto al paziente e’ alfabetizzazione sanitaria.
  • Continuita’ terapeutica intra-ciclo: il consiglio di non alternare originator e biosimilare durante un singolo ciclo terapeutico, ne’ alternare biosimilari diversi tra loro, e’ farmacovigilanza pratica. Il paziente di questo caso non lo sa, ma la sua continuita’ di marca per 35 giorni e’ una garanzia di tracciabilita’ in caso di evento avverso.

(Nemo)

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